Santo Antônio nasceu em 1195, na cidade de Lisboa, Portugal. Ele era filho de Martino de ‘Buglioni e Donna Maria Taveira, família de condição nobre. Sua casa ficava a poucos metros da catedral. Ele foi batizado com o nome de Fernando. Acima de tudo, pela mediocridade moral, a superficialidade e a corrupção da sociedade, se sentiu animado a entrar no mosteiro agostiniano de São Vicente, fora dos muros de Lisboa.
Fernando morou em São Vicente por cerca de dois anos. Então, incomodado com as contínuas visitas de amigos, pediu para mudar para outro lugar, sempre dentro da ordem agostiniana. Assim, Antônio fez sua primeira grande jornada, cerca de 230 quilômetros, Coimbra, então a capital de Portugal. Tinha 17 anos quando chegou a um ambiente onde viveu com uma grande comunidade de cerca de 70 membros para o curso de 8 anos, de 1212 a 1220. Estes foram anos importantes para a formação de Antônio.
Fernando dedicou-se completamente ao estudo das ciências humanas e teológicas. Os anos passados em Santa Cruz de Coimbra deixaram um traço profundo na fisionomia psicológica e no processo existencial do futuro apóstolo. Foi ordenado sacerdote provavelmente no ano de 1220. Em setembro de 1220, Fernando deixou os agostinianos para vestir a túnica grossa e marrom dos franciscanos. Neste momento abandonou o antigo nome do batismo para se chamar “Antônio”. Depois de estudar a regra franciscana, partiu para o Marrocos. Porém, após ser acometido de uma enfermidade, teve que retornar a sua terra natal. No caminho de retorno devido a uma tempestade e ventos contrários, o navio foi arrastado para a distante Sicília, e permaneceu ali por dois anos.
Em 8 de maio de 1221 foi para Assis para participar de um dos capítulos da ordem. Quando quase todos os conventuais partiram, Antônio foi notado por Frei Graziano, ministro provincial da Romagna. Sabendo que o jovem frade também era padre, pediu que ele o acompanhasse. Seus dias transcorreram em oração, meditação e humilde serviço aos confrades. Durante este período o Santo pode amadurecer sua vocação.
Em setembro de 1222, as ordenações sacerdotais dos religiosos dominicanos e franciscanos foram realizadas em Forlì. Antes de o grupo de ordenandos ir à catedral da cidade receber as ordens sagradas do bispo Alberto, era habitual dirigir um sermão aos candidatos. Mas ninguém havia sido escolhido antecipadamente e, portanto, nenhum dos padres presentes havia se preparado. Quando chegou a hora de falar em público, todos se recusaram a improvisar o sermão. Só o superior de Montepaolo conhecia bem as habilidades de Antônio. Diante da insistência do superior, ele tomou a palavra.
À medida que o discurso se desdobrou em um latim retumbante, as expressões tornaram-se mais quentes e mais atraentes, originais e excitantes. Ele revelou, mesmo contra o desejo, a profunda cultura bíblica, a espiritualidade envolvente. Assim, Santo Antônio começou sua missão de pregador na Romagna. Ele falava com o povo, compartilhando sua existência humilde e atormentada, alternando o compromisso de catequização com o trabalho pacificador.
Depois de ser convidado pelos superiores para pregar nas cidades e vilarejos da Romagna, no final de 1223, Antônio também foi convidado a ensinar teologia em Bolonha. Por dois anos, ele ensinou as verdades básicas da fé ao clero e aos leigos. Começava com a leitura do texto sagrado para chegar a uma interpretação que desafiava e falava à fé e à vida do público. Santo Antônio é, portanto, o primeiro professor de teologia da ordem franciscana recém nascida.
Foi por ocasião do capítulo geral de 1230, que ocorreu durante a transladação dos restos mortais de Francisco para a nova basílica erguida em sua honra, que Frei Antônio de Lisboa foi liberado das posições de governo da ordem. Por causa da grande estima que gozava entre os superiores da Ordem Menor, ele recebeu o novo papel de “pregador geral”, com a faculdade de ir livremente onde ele considerasse apropriado, e escolhido, com outros seis confrades, para representar a Ordem no Papa Gregório IX.
Em Pádua, Antônio fez algumas viagens relativamente curtas: a primeira, entre 1229 e 1230; a segunda, entre 1230 e 1231, durante a qual ele morreu precocemente. Somado os dois períodos chegamos a uns 12 meses máximo. Os Sermões Antonianos foram considerados como as mais notáveis obras literárias de natureza religiosa compiladas em Pádua durante a Idade Média.
Espalhou-se, então, a fama do que estava acontecendo em Pádua, causando um aumento contínuo de peregrinos. Uma multidão incessante se reunia em torno de seu confessionário. Era impossível enfrentá-los, embora alguns dos irmãos sacerdotes e uma série de sacerdotes da cidade tentassem aliviar tal fadiga. Ele só poderia esperar que diminuísse o fluxo dos penitentes ao anoitecer. Alguns voltaram ao sacramento da confissão, declarando que uma aparição os levara a confissão e a mudar suas vidas.
No final da primavera de 1231, Antônio foi acometido de uma doença. Foi transportado para Pádua, onde pediu permissão para morrer. No entanto, na Arcella, uma aldeia na periferia da cidade, veio a falecer. Ele respirou, murmurando: “Eu vejo o meu Senhor”. Era sexta-feira, 13 de junho. Ele tinha 36 anos de idade.
O Santo foi sepultado em Pádua, na pequena igreja de Santa Maria Mater Domini, o refúgio espiritual do Santo nos períodos de intensa atividade apostólica.
No final do funeral festivo, o corpo do santo foi enterrado na pequena igreja do convento franciscano da cidade. Provavelmente não enterrado, mas sim um pouco “levantado”, para que os devotos, cada vez mais frequentes e numerosos, pudessem ver e tocar o túmulo-arca. Um ano depois de sua morte, a fama dos muitos prodígios realizados convenceu Gregório IX a queimar as etapas do processo canônico e proclamá-lo Santo em 30 de maio de 1232, apenas 11 meses depois de sua morte. A igreja fez justiça à sua doutrina, proclamando-o em 1946 “doutor da igreja universal”.